Nova diagnostična merila za celiakijo pri otrocih in mladostnikih
Celiakija je zelo pogosta kronična bolezen, ki jo povzroča neustrezen imunski odziv na beljakovine v zrnju pšenice (gliadin), rži (secalin) in ječmena (hordein), ki jih s skupnim imenom imenujemo “gluten”. Pri bolnikih s celiakijo v krvi redno dokažemo prisotnost za celiakijo značilnih protiteles, prav tako pa odkrivamo značilne histološke spremembe sluznice tankega črevesa. Bolezen se lahko razvije le pri bolnikih, ki imajo ustrezen genetski zapis.
V preteklosti se je mislilo, da je bolezen redka, v zadnjih desetletjih pa so številne raziskave potrdile, da je celiakija najpogostejša oblika preobčutljivosti na hrano pri otrocih in odraslih in se pojavlja pri okoli 1% populacije.
Edini znani način zdravljenja celiakije je izvajanje zelo stroge diete brez glutena, ki vodi v izboljšanje klinične slike in v popolno obnovo črevesne sluznice.
Leta 1970 je Evropsko združenje za pediatrično gastroenterologijo, heaptologijo in prehrano (ESPGHAN) sprejelo in objavilo merila za diagnostiko celiakije v otroštvu. Ta merila so temeljila na značilnih histoloških spremembah sluznice tankega črevesa ob uživanju glutena, obnovi sluznice ob brezglutenski dieti in ponovnem poslabšanju ob obremenitvi z glutenom. Za postavitev diagnoze so bile potrebne vsaj tri biopsije tankega črevesja, ki jo je bilo možno opraviti s peroralno kapsulno biopsijo ali v poteku ezofagogastroduodenoskopije. Oba postopka sta zelo varna in omogočata natančno histološko analizo tako pridobljenih vzorcev tankega črevesa.
Biopsija sluznice tankega črevesa je bila s temi merili postavljena kot zlati standard v diagnostiki celiakije.
Leta 1990 je delovna skupina ESPGHAN objavila novejša merila za diagnozo celiakije v otroštvu. V skladu s spremenjenimi merili je bila obremenitev z glutenom nujna le pri tistih otrocih, ki so bili mlajši od 2 let, saj so v pri tej skupini otrok prisotne nekatere bolezni, ki lahko povzročijo podobne histološke spremembe tankega črevesa. V večini primerov je za postavitev diagnoze zadostovala le ena biopsija sluznice tankega črevesa. Pomembno mesto v diagnostiki celiakije so v teh merilih že pridobili testi za določanje protiteles značilnih za celiakijo.
V zadnjih 20 letih se je dostopnost do diagnostičnih testov za celiakijo močno spremenila. Zasluge za to imajo tako spremembe v pogostosti celiakije kot tudi napredek znanosti, ki je omogočil razvoj novih diagnostičnih testov za dokazovanje za celiakijo značilnih protiteles in genetskih testov za določanje za celiakijo značilnega gentskega zapisa. Zato so bile pred nedavnim oblikovane spremenjene smernice ESPGHAN za diagnostiko celiakije pri otrocih in mladostnikih.
Diagnostični testi pri celiakiji
Celiakija se lahko kaže z zelo široko paleto znakov in simptomov, zato je pomembno, da na možnost prisotnosti celiakije pomislimo tudi pri otrocih z manj jasno klinično sliko (tabela 1 in tabela 2) in tudi pri njih opravimo ustrezne preiskave.
Najpomembnejše diagnostične metode pri celiakiji so:
1. Dokazovanje za celiakijo značilnih protiteles
a. protitelesa proti tkivni transglutaminazi tip 2 (t-TG)
b. antiendomizijska protitelesa (EMA)
c. protitelesa proti deamidiranemu gliadinskemu peptidu (DGP)
2. Genetsko testiranje
določitev zapisa za HLA-DQ2 in HLA-DQ8
3. Histološka analiza sluznice tankega črevesa
Dokazovanje za celiakijo značilnih protiteles
Serološki testi za dokazovanje za celiakijo značilnih protiteles so se v diagnostiki začeli uporabljati že pred približno 25 leti, vendar so predvsem v zadnjih letih prišli na tržišče visoko zanesljivi testi za dokazovanje protiteles proti tkivni transglutaminazi (t-TG) in antiendomizijskih protiteles (EMA). Uporaba testov za dokazovanje prisotnosti klasičnih antigliadinskih protiteles (AGA), ki so prišli v uporabo prvi, se danes ne priporoča več, so pa na voljo protitelesa proti deamidiranemu gliadinskemu peptidu, ki so sorazmerno zanesljiva.
Zelo pomembno je, da pri določanju prisotnosti za celiakijo značilnih protiteles vedno določimo tudi koncentracijo celokupnih imunoglobulinov razreda A (IgA), saj njihovo pomanjkanje vodi v lažno negativne rezultate testov in napačno oceno stanja.
Najzanesljivejši serološki test je določanje protiteles EMA, ki zahteva visoko usposobljene strokovnjake, saj je končni rezultat treba oceniti pod mikroskopom in diagnostični postopek ni avtomatiziran, kot je to pri testu za določanje protiteles t-TG.
Genetsko testiranje
Glavni dejavniki genetske predispozicije za razvoj celiakije ležijo v območju HLA zapisa na šestem kromosomu. To območje je zelo pomembno za delovanje človeškega imunskega sistema, zato lahko »okvare« tega dela privedejo do spremenjenega imunskega odziva, ki je značilen za celiakijo. Velika večina bolnikov s celiakijo nosi zapis za HLA DQ2 ali HLA DQ8. Bolniki, ki takega genetskega zapisa ne nosijo, so izredno redki.
Genetsko testiranje je zato izredno pomembno pri izključevanju celiakije, kadar bolnik ustreznega genetskega zapisa ne nosi in pri potrjevanju predispozicije za razvoj celiakije pri bolnikih z večjim tveganjem za razvoj celiakije, kamor npr. sodijo vsi ožji družinski člani.
Histološka analiza sluznice tankega črevesa
Značilne spremembe sluznice tankega črevesa pri otrocih s celiakijo se kažejo z atrofijo črevesnih resic, poglobitvijo kript v črevesni sluznici in pomnožitvijo limfocitov med epitelnimi celicami. Pri analizi sprememb se najpogosteje uporablja klasifikacija po Marshu, kjer spremembe sluznice tankega črevesa ocenimo v stopnje od 0 do 4, pri čemer so za celiakijo najznačilnejše spremembe 3. stopnje, ki jih razdelimo še na tri podskupine (a, b, c). Vzorce tankega črevesa običajno pridobimo med ezofagogastroduodenoskopijo, le še redko se v ta namen uporablja kapsulna endoskopija.
Pri interpretaciji sprememb sluznice tankega črevesa so potrebne velike izkušnje in specializirani laboratoriji, zato se je v zadnjih letih ob razvoju drugih zanesljivih metod začelo razmišljati o tem, ali bi lahko biopsijo sluznice v nekaterih primerih nadomestili drugi diagnostični testi.
Nova diagnostična merila za celiakijo pri otrocih
Na podlagi številnih raziskav je delovna skupina ESPGHAN pripravila nova diagnostična merila za celiakijo, ki ločijo dve skupini bolnikov.
Diagnostični postopek pri otrocih in mladostnikih s simptomi ali znaki, ki kažejo na celiakijo (tabela 1)
Tabela 1: Bolniki s simptomi, ki jih na drug način ne moremo pojasniti
- kronična driska
- nenapredovanje na telesni teži/ izguba telesne teže/ nizka rast
- zakasnela puberteta
- amenoreja
- slabokrvnost zaradi pomanjkanja železa
- slabost/ bruhanje
- kronične bolečine v trebuhu
- trebušni krči in naenjanje
- kronično zaprtje
- kronična utrujentost
- ponavljajoče afte v ustih
- kožne spremembe v obliki herpetiformnega dermatitis
- zlomi kot posledica osteopenije ali osteporoze
- patološki jetrni testi
Pri otrocih in mladostnikih, ki imajo simptome ali znake, ki kažejo na celiakijo, je potrebno najprej dokazati prisotnost za celiakijo značilnih protiteles. Kot prvi test se predlaga določitev protiteles t-TG razreda IgA ob sočasnem določanju celokupnih IgA. Če je ta test negativen, je diagnoza celiakije zelo malo verjetna in nadaljnja testiranja pridejo v poštev le v redkih primerih (otrok mlajši od 2 let, omejevanje vnosa glutena pred odvzemom krvi, huda klinična slika, celiakija v družini, druge pridružene bolezni, uporaba imunosupresivnih zdravil).
Klinični pomen pozitivnih seroloških testov moramo potrditi s pregledom vzorcev sluznice tankega črevesa, razen v nekaterih posebnih primerih, kjer lahko biopsijo opustimo.
V katerih primerih lahko pri otroci ali mladostnikih postavimo diagnozo celiakije brez biopsije sluznice tankega črevesa?
Pri otrocih in mladostnikih z znaki ali simptomi, ki kažejo na celiakijo in imajo zelo visoke vrednosti protiteles t-TG – več kot desetkratnik zgornje meje normale, je verjetnost za sočasno ugotovitev sprememb sluznice tankega črevesa 3. stopnje, ki so najznačilnejše za celiakijo, izredno velika. V teh primerih se lahko pediatrični gastroenterolog v dogovoru s starši otroka oz. z otrokom samim pogovori o dveh nadaljnjih diagnostičnih možnostih. V kolikor se ne odloči za biopsijo, mora najprej ponoviti krvne preiskave in opraviti določitev protiteles EMA, ki veljajo kot potrditveni serološki test. V teh primerih je potrebno opraviti tudi genetsko testiranje oz. določitev zapisa za HLA DQ2 ali HLA DQ8, ki dodatno potrdi diagnozo.
Diagnostični postopek pri asimptomatskih otrocih in mladostnikih, ki imajo večje tveganje za razvoj celiakije (tabela 2)
Tabela 2: Asimptomatski bolniki s povečanim tveganjem za razvoj celiakije
- sladkorna bolezen tip 1
- Downov sindrom
- avtoimune bolezni ščitnice
- Turnerjev sindrom
- Williamsov sindrom
- pomanjkanje IgA
- avtoimune bolezni jeter
- ožji družinski člani bolnika s celiakijo
Pri otrocih in mladostnikih, ki imajo večje tveganje za razvoj celiakije, in so brez težav, je pot do postavitve diagnoze drugačna kot pri otrocih s težavami. Kot prvi test se priporoča opraviti genetsko testiranje oz. določitev zapisa za HLA DQ2 ali HLA DQ8. V kolikor testirana oseba takšnega zapisa ne nosi, je verjetnost celiakije zelo majhna in nadaljnje testiranje večinoma ni potrebno. Kadar odkrijemo za celiakijo značilen genetski zapis, se odločimo za določitev protiteles proti t-TG razreda IgA ob sočasnem določanju celokupnih IgA. V primeru pozitivnega izvida je za dokončno potrditev diagnoze potrebno opraviti biopsijo sluznice tankega črevesa.
Biopsija še naprej ostaja temelj diagnostike celiakije
Nova diagnostična merila ESPGHAN za postavitev diagnoze celiakije opredeljujejo celiakijo kot sistemski imunski odgovor na gluten pri gentsko predisponiranih osebah. Kot diagnostični test v ospredje stopa določitev za celiakijo značilnih protiteles, predvsem določitev protiteles t-TG. V redkih primerih, ko so prisotni značilni klinični znaki celiakije in je koncentracija protiteles proti t-TG več kot desetkrat višja od zgornje meje normalnih vrednosti, se lahko pediatrični gastroenterolog v dogovoru s straši oz. z otrokom odloči za potrditev diagnoze z dodatnim potrditvenim testiranjem s protitelesi EMA in določitvijo zapisa za HLA DQ2 ali HLA DQ8 ali z biopsijo sluznice tankega črevesa, ki še naprej ostaja temelj diagnostike celiakije v večini primerov.